Fue creada el 15 de mayo de 1568 como parte de la jurisdicción de Diego Fernández de Serpa, nombrado gobernador de la provincia de la Nueva Andalucía, quien llegó para hacer efectivo su cargo el 13 de octubre de ese año. Serpa fundó, a orillas del río Salado, hoy Pozuelos, la ciudad de Santiago de los Caballeros, que en realidad no era más que una ranchería fortificada como avanzada en la lucha contra los naturales. El nombre de la región se debe a los grupos indígenas que ocupaban aquel territorio y ante quienes cayera Serpa el 10 de mayo de 1570; la ferocidad de aquellos fue siempre un obstáculo para la conquista de esta provincia, de tal forma que sólo en 1579 vuelve a intentarse, siendo entonces gobernador de la provincia de Nueva Andalucía, Garci Fernández de Serpa y de la de Venezuela, Juan de Pimentel; partió ese año la expedición de Garci González de Silva desde Caracas, logrando fundar un fuerte que llamó del Espíritu Santo y que sería abandonado meses más tarde al ordenar Pimentel la retirada de Garci González de esa región. En marzo de 1585 llegó desde Santo Domingo con idéntica misión, Rodrigo Núñez Lobo; y en 1590, Francisco de Vides, gobernador de Cumaná. Por ese entonces, las provincias de Caracas y Nueva Andalucía, iniciaron una serie de pleitos ante la Real Audiencia de Santo Domingo por los supuestos derechos de ambas sobre la Gobernación de Cumanagotos, resolviéndose el litigio finalmente en favor de Nueva Andalucía. Quedó como límite con la provincia de Caracas, por el O, el río Unare hasta su nacimiento, y al E, el río Neverí, señalaba la frontera con la provincia de la Nueva Andalucía, a la cual quedaba sujeta. En 1631 llegó el último pacificador de la región, Juan de Orpín, quien ostentaba los títulos de capitán conquistador y gobernador. Encontró éste fuerte resistencia, no sólo por parte de los naturales, sino de los gobernadores de Caracas y Cumaná, quienes se le opusieron en favor de Domingo Vásquez de Rojas; esto trajo como consecuencia que Orpín, en 1634, marchara a España de donde regresó 2 años después armado con nuevos poderes del Supremo Consejo de Indias para fundar su propia provincia la cual se llamaría Nueva Cataluña. Entre los años de 1638 y 1645, fundó las ciudades de San Cristóbal de los Cumanagotos, Nueva Tarragona y Nueva Barcelona, y a su muerte, ocurrida en 1645, d capitán Miguel de Urbés fundó San Miguel del Batey. En 1651, la Real Audiencia de Santo Domingo resolvió ordenar de nuevo que la gobernación de Cumanagotos quedase bajo las órdenes del gobernador de Cumaná y el 9 de junio de 1654, se declaró terminada la conquista bélica con la llegada de los franciscanos observantes. Estos procedieron a fundar la ciudad de la Concepción de Píritu y 4 pueblos de doctrina. A partir de 1656, al quedar la región en manos de los misioneros en forma definitiva, el nombre de Cumanagotos fue cayendo en desuso, sustituyéndose paulatinamente por el de provincia de Barcelona.
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