Por real cédula del 27 de mayo de 1717 determinó el rey Felipe V crear el virreinato del Nuevo Reino de Granada «...en la misma forma que lo son los del Perú y Nueva España...». Por territorio y jurisdicción se le daban «...la provincia de Santa Fe, Nuevo Reino de Granada, las de Cartagena, Santa Marta, Maracaibo, Caracas, Antioquia, Guayana, Popayán y las de San Francisco de Quito, con todo lo demás y términos que en ellas se comprenden...». Se suprimía la Audiencia de Quito, lo mismo que la de Panamá, cuyo territorio se agregaba al virrey y Audiencia de Lima. Para establecer el nuevo virreinato fue escogido Antonio de la Pedrosa Guerrero, miembro del Consejo de Indias, quien al llegar al Nuevo Reino debía asumir el mando con los cargos de capitán general y presidente de la Audiencia, hasta la llegada del virrey. Uno de los motivos para erigir este virreinato, según informaba más tarde el intendente de hacienda, Bartolomé Tienda de Cuervo, fue la mejor explotación de las riquezas mineras y agrarias del territorio, que a pesar de tenerlas en abundancia, se encontraba en lamentable estado de pobreza; se esperaba que con la presencia de un virrey se sanearía la Real Hacienda, cuyas cajas estaban vacías; por otra parte se necesitaba una autoridad superior que pudiera reprimir más fácilmente los abusos de los oidores y gobernadores. Esta falta de una autoridad central se hacía sensible especialmente en la represión del contrabando, pues cada gobernador solo se preocupaba de su provincia, y bastaba que alguno se descuidase en sus deberes para que quedara infructuosa la vigilancia de los demás. Cada gobernador se creía dueño absoluto en sus dominios, sin reconocer superior que pudiese corregir sus yerros y hasta llegaba a desobedecer las órdenes de la Audiencia. En la real cédula que creaba el Virreinato se manifestaba la conveniencia de nombrar un virrey que «...haga y administre justicia igualmente a todos mis súbditos y vasallos, y entienda en todo lo concerniente al sosiego, quietud, ennoblecimiento y pacificación de ese Reino...», se preocupe por la conversión y amparo de los indios, y en la dilatación del evangelio, y en la defensa de los puertos para «...acudir prontamente a la plaza o plazas que intentaren invadir enemigos de mi corona...». Acababa de pasar la ruidosa rebelión de los oidores de Santa Fe contra el presidente Francisco Meneses, que había sido depuesto y llevado a Cartagena. Para sede del virrey se designó a la ciudad de Santa Fe de Bogotá, no obstante la pretensión de Cartagena que la pedía, como mejor situada para la defensa de las costas. Pedrosa y Guerrero ya había estado durante varios años en Santa Fe con el cargo de fiscal y protector de indios, y contraído matrimonio en esta ciudad con María de Pisa. En España había sido alcalde de la Real Casa y Corte de Madrid, superintendente general en el reino de Murcia y consejero de Hacienda. Pedrosa llegó a Cartagena el 12 de septiembre de 1717 y puso en libertad a Meneses, que aún se hallaba preso, y le notificó la orden de trasladarse a España; llegó a Santa Fe el 7 de junio de 1718 y recibió el mando de manos del arzobispo-presidente fray Francisco del Rincón. El 13 del mismo mes hizo pregonar el establecimiento del virreinato entre el regocijo de los habitantes. Su administración ha merecido de los historiadores los calificativos de desinteresada, inteligente y eficaz. Gobernó hasta el 27 de noviembre de 1719. El primer virrey fue el conde de la Cueva, Jorge de Villalonga, nombrado el 13 de julio de 1717, nombramiento que recibió en Lima. Solo pudo llegar a Santa Fe en noviembre de 1719. Su entrada pública en la ciudad se realizó con despliegue de solemnidad el 17 de diciembre. Sus relaciones con Pedrosa, que aún se encontraba en Santa Fe, no fueron amistosas. Villalonga era amigo del boato, y aunque afable, tenía sus ribetes de vanidad. No pocas de sus medidas merecieron la reprobación de la corte española. No obstante, algunos vecinos de Cartagena, en donde estuvo algún tiempo, lo alababan por su justicia e integridad. En 1720 fue restablecida la Audiencia de Quito. En el mes de octubre de 1723, después de oír al Consejo de Indias, tomó el Rey la determinación de suprimir el virreinato del Nuevo Reino. Por medio del confesor del Rey, padre Guillermo Daubenton, se había consultado a Pedrosa sobre este asunto. La opinión de Pedrosa, fue que no era útil ni necesario el cargo de virrey en el Nuevo Reino por la suma pobreza de sus habitantes, los que no podían sostener el lujo de una corte virreinal y por las contadas poblaciones de españoles que existían en la región, y que iban decayendo cada día más. La orden de supresión se dio por real cédula de 5 de noviembre de 1723; en ella se dan como razones: «...el poco o ningún remedio que se ha reconocido con la creación de un virrey [...] y para evitar los dispendios de tantos caudales como es preciso se consuman en la manutención de un virrey, sus sueldos y el de sus guardias...» y «...por haber pocas ciudades bajo del distrito de dicho virreinato...». Restablecida la presidencia del Nuevo Reino fueron nombrados para ejercerla el mariscal de campo Antonio Manso Maldonado (1724-1731), Rafael Eslava (1731-1737), Antonio González Manrique (1737-1738) y su hermano Francisco González Manrique (1739-1740). En 1739 resolvió Felipe V, por real cédula del 20 de agosto, volver a crear el virreinato. Probablemente habían contribuido a ello los informes de los presidentes, en especial uno de Rafael Eslava en que atribuía el estancamiento y dificultades en muchos ramos de la administración a la falta de facultades y poderes en el gobierno. Pero, según Sergio Elias Ortiz, el motivo principal fue la inminente guerra con Inglaterra, pues era necesario dedicar especial atención a la defensa de los puertos. La llamada guerra «del asiento» fue declarada por Inglaterra en octubre de 1739 y tuvo por escenario las costas americanas. En la real cédula de restablecimiento del virreinato, se agregaban al territorio de este, determinado en 1717, las provincias de Panamá y Portobelo. Quedaban subsistentes las audiencias de Quito y Panamá, pero subordinadas al virrey; se establecían 3 comandancias generales, «...siendo súbditos del virrey como los demás...», que eran los gobernadores de Panamá, Cartagena y Caracas. Pero en febrero de 1742 la capitanía general de Caracas fue eximida de toda dependencia del virreinato. Para ocupar el cargo de virrey fue nombrado el mariscal de campo, Sebastián de Eslava, quien arribó a Cartagena el 21 de abril de 1740 y allí tuvo que ocuparse de rechazar el ataque del almirante inglés Edward Vernon. Eslava permaneció en Cartagena hasta final de su período, en noviembre de 1749. Sus sucesores fueron: José Alfonso Pizarro, marqués de Villar (1749-1753); José Solís Folch de Cardona (1753-1761); Pedro Messía de la Zerda, marqués de la Vega de Armijos (1761-1772); Manuel de Guirior (1772-1776); Manuel Antonio Flórez (1776-1782); Juan de Torrezar Díaz Pimienta (1782); Antonio Caballero y Góngora, arzobispo de Santa Fe de Bogotá (1782-1789); Francisco Gil y Lemos (1789); José de Ezpeleta (1789-1797); Pedro Mendinueta (1797-1803); Antonio Amar y Borbón (1803-1810); durante el mandato de este, estalló en Bogotá el movimiento emancipador del 20 de julio de 1810; aunque al principio Amar fue nombrado presidente de la Junta Suprema de Gobierno, después fue puesto preso y desterrado a España. El rey Fernando VII había nombrado ya virrey a Francisco Javier Venegas, pero este no se trasladó al Nuevo Reino. Para reemplazarlo, el Consejo de Regencia designó en 1811 al mariscal Benito Pérez, quien, se estableció en Panamá y resignó el mando en 1813 en Francisco Montalvo, quien solo tenía el título de capitán general del Nuevo Reino. El virreinato fue restablecido el 28 de abril de 1816, y a Montalvo se le dio el título de virrey. Lo reemplazó Juan Sámano, quien se posesionó del cargo en Bogotá el 9 de marzo de 1818. A consecuencia del triunfo de Simón Bolívar en la batalla de Boyacá (7.8.1819) Sámano hubo de huir a Cartagena, y al reconocerse en esta ciudad en 1820 la Constitución de Cádiz de 1812, pasó a Jamaica y de allí a Panamá en donde murió el 1 de agosto de 1821.

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